我院老年医学团队发表T2B高质量期刊论文

3月29日，我院老年医学科（干部保健）叶浡之团队在Nature Communications杂志（温医大T2B高质量期刊）在线发表题为Cardiomyocyte-derived GPX4 Stabilizes BNIP3 to Facilitate Mitophagy and Mitigate Myocardial Ischemia/reperfusion Injury的原创性研究论文。该论文深入解析了GPX4通过泛素化调控线粒体自噬的分子机制，为心肌保护提供了新的理论依据与干预思路。我院心血管内科黄伟剑主任医师、叶浡之副主任医师是本论文的共同通讯作者，我院硕士研究生钟凌峰、张聿丛为本文的共同第一作者。

心肌缺血再灌注损伤过程中，心肌细胞会发生多种程序性死亡，其中铁死亡和线粒体功能障碍被认为是关键驱动因素。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为经典的抗脂质过氧化酶，在抑制铁死亡方面发挥核心作用。但是，其是否调控线粒体功能，以及是否有独立于铁死亡的分子机制，仍有待阐明。本研究通过空间转录组、空间蛋白组及单细胞测序等多组学分析发现，GPX4在心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）中呈现明显的空间异质性表达，在缺血远端及边界区域表达较高，而在缺血核心区显著下降，且主要来源于心肌细胞。在动物及细胞模型中，GPX4在缺血缺氧过程中呈时间依赖性降低；同时，临床样本分析显示，GPX4水平下降与心肌梗死不良预后密切相关，提示其在MI/RI中具有关键作用。

功能研究表明，心肌细胞特异性过表达GPX4可显著减轻MI/RI急性期心肌损伤，并改善远期心功能及心室重构。进一步转录组分析及功能实验发现，GPX4通过改善线粒体功能障碍发挥保护作用。机制研究显示，GPX4可直接结合线粒体自噬受体BNIP3，增强其蛋白稳定性并促进线粒体自噬。进一步研究鉴定出GPX4-BNIP3-USP20三元复合体，GPX4通过促进USP20与BNIP3结合，增强USP20介导的去泛素化作用，从而减少BNIP3降解。关键位点分析表明，GPX4的U46残基及BNIP3的K131位点在该调控过程中发挥核心作用。

本研究在机制上建立铁死亡与线粒体自噬之间的联系。GPX4作为铁死亡调控中的核心分子，BNIP3是线粒体自噬的重要受体，研究通过GPX4-BNIP3-USP20机制轴，将脂质过氧化、泛素化修饰以及线粒体自噬质量控制三个关键环节连接起来。本研究系统阐述GPX4-BNIP3-USP20三元复合体通过促进线粒体自噬改善线粒体功能障碍，从而缓解心肌缺血再灌注损伤的分子基础，这不仅拓展了GPX4在心血管疾病中的功能认知，也为心肌缺血再灌注损伤的干预提供了新的潜在分子靶点和治疗策略。

老年医学学科作为我院高峰学科，已经获批国家临床重点专科建设项目。该中心围绕四大老年特色方向，建成以阿尔茨海默病为特色的神经退行性疾病防治单元、老年退行性骨关节疾病诊疗单元、老年衰弱综合诊疗单元，以及老年心肺等重要器官功能衰退诊疗单元，形成了系统完整的临床学科架构。在科研方面，该学科累计承担国家级项目多项，包括国家自然科学基金重大项目、重点项目、外国资深学者研究基金项目、重点国际合作项目各1项，优秀青年科学基金项目（海外）1项，国家自然科学基金面上项目10项，青年项目3项，并有1人入选浙江省“鲲鹏计划”。此次研究成果的产出，彰显了该学科在老年心肺等重要器官功能衰退领域的学术积淀与研究水平。

叶浡之团队长期关注心血管疾病中的死亡调控机制及靶标发现，近年来以最后通讯作者发表研究工作：Nature Communications 2026，Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2024, Basic Research in Cardiology 2023, Hypertension 2022等。